Neurofibromatose type 1

sidetal

—

NF1 og NF2 er forskellige sygdomme. “Hopefully NF2 will soon get another name”
Autosomal dominant med høj penetrans.
- “Two-hit-principle” gælder, fordi den opfører sig som tumorsuppressorgen, se under Retinoblastom
Fra genetik holdtime 7: Den har meget variabel ekspressivitet.
Prævalens 1/3000

Skal have minimum 2 af følgende:
- >=6 café au lait-pletter (>5mm diameter før puberteten og >15 mm efter puberteten)
  Rund og afgrænset plet, ligner modermærke. “Birthmark”. Som regel debutsymptom. Skyldes øget melanin (hvorfor?? who knows).
- >=2 neurofibromer (se billede)
- Aksillære eller inguinale fregner
- >=2 Lisch-noduli - hamartomer (=benign tumor) i iris, kan ses ved spaltelampeundersøgelse)
  Hamartom = benign ansamling (tumor) af celler, som ikke tilsvarer cellerne i det væv den findes. Ingen dysplasi i det.
  Disse har 100% penetrans og ses ved alle voksne med neurofibromatose
- Synsbane-gliomer (medfører ofte synsforstyrrelser) - altså et gliom på n. opticus
  Det er det klassiske sted en tumor sidder.
- Dysplastiske knogleforandringer (kan medføre eks. exophthalmus)
- Førstegradsslægtning med neurofibromatose type 1
Generelt har de tumorer i hele nervesystemet.
Fra forelæsning: moya-moya - konstriktioner på nogle arterier cerebralt
Type 2 debuterer i teenagealderen. Det klassiske er bilaterale akustikusneurinom, som giver hørenedsættelse og til tider facialisparese og cerebellar ataksi (skade på n. vestibulocochlearis). Fra genetik: De har ikke så meget uden for CNS
Har næsten 100% penetrans (der findes nogle symptomer, og nogle opfylder kriterierne, men uden at udvikle tumorer), men enorm variabel ekspressivitet
Har lidt lavere IQ
Fra forelæsning:
- Man kan have “mosaic” sygdom, hvor man kun har NF1 f.eks. i benet.

Fejl (mutation, der har ført til variant) i NF1-genet eller manglende NF1-gen, der koder for neurofibromin - fra NF1
- Neurofibromin er et protein, der indgår i mange intracellulære processer, og som findes i alle celler, med overvægt i nervesystemet.
- Neurofibromins funktioner er ikke fuldstændigt klarlagte, men det har bl.a. en rolle som tumorsuppressor, dvs. at hæmme cellevækst- og deling.
  Så two-hit-principle gælder også her.
Hvad er problemet? De får en masse benigne tumorers everywhere.
Autosomal dominant med høj penetrans - men 50% skyldes nye mutationer
Kutane manifestationer bliver tydeligere efter puberteten.
Sygdommen skyldes en øget dannelse af neurofibromer, som ødelægger nerverne rundt omkring (og ja, det er også dem man ser i huden). Dette inklusiv kranienerver. Derfor både et kosmetisk, men også neurologisk problem ved tilfældighed.
- Fibromerne er benigne, men kan udvikle sig til sarkomer (sjældent)

NF1-genet er et kæmpe langt gen. Selvom det er eksomsekventering, så tager man alligevel hele genet ud, hvor der så er introns inde i mellem, så dem kan vi også se.

—

Klinisk diagnose.
Faktisk ikke sjælden, man kommer stensikkert til at se en uanset hvilket speciale man havner i.
Man finder ikke altid NF1-genfejlen, selvom man sekventerer (next-generation-sekventering - hvor man sekventerer både exomer og introner).
- Der er mutationer i introns som kan føre til dannelse af et nyt splice-site (hvor exons og introns deles), som kan føre til frame shifts, som så medfører at et ellers fuldstændigt normalt exon ikke bliver udtrykt som normalt
- Det er et targeteret panel hvor fokus er på NF1-genet (det har vi tidligere skrevet om ang. exomsekventering). Kan skyldes:
- Mosaik-tilstand - “segmentær NF1” - man har NF1-fejlen nogle steder i kroppen, men kan ikke måle det i blodet (som er der hvor man tjekker det).

De fleste har kun kutan manifestation, hvorfor prognosen er god. Men alle børn følges med regelmæssig øjenundersøgelse og MR-skanning af cerebrum.
MR-scanning