Arvelige stofskiftesygdomme (Inborn errors of metabolism)
Ekstra info
= Metaboliske sygdomme
sidetal
—
overordnet
- Det er differentialdiagnosen over dem alle til akut påvirket barn/sepsis
- Hvis akut opstået sepsis-lignende tilstand og evt. organsvigt, specielt i første leveår, skal denne mistænkes som mulighed.
- Afsnittet bliver ved med hele tiden at skrive “det er nemt!” (J: hahaha, det er sandt, de skriver det er enkelt osv, wtf), så de ved vist godt det er lidt en killer. Det er så specifikt at der findes et center for det på rigshospitalet
- Problemet er ikke blot at nogle byggesten mangler, men også at der sker ophobning af toksiske metabolitter.
definition
—
patogenese og aetiologi
- Debut er ofte i første leveår. Hver årsag er i sig selv sjælden, men totalt set udgør sygdommene en vigtig gruppe, som kræver tidlig diagnostik - og derfor er det vigtigt for os.
- De fleste arvelige stofskiftesygdomme skyldes specifikke enzymdefekter med autosomal recessiv arvegang
- Defekter i form af
- Kulhydrat - galaktosæmi og glykogenoser
- Nedsat eller manglende evne til at nedbryde galaktose (kulhydrat - glukose+laktose som disakkarid = galaktose, så steppet før laktose).
- Nedsat aktivitet af enzymet galaktose-1-fosfat uridyltransferase, der omsætter galaktose i leveren og andre organer, på baggrund af fejl (mutationer) i GALT-genet.
- Skyldes forhøjet galaktose-1-fosfat-uridyltransferase (kan findes i erytrocytter, som stiller diagnosen - J: Det her er jeg uenig i, det er lige præcis det enzym de mangler - se link Galaktosæmi). Medfører ophobning af galaktose-1-fosfat (det kan åbenbart stadig optages i tarmen, selvom jeg også tænker der er en enzymfejl der og komme ud i blodet - kan måles i blodet) og andre metabolitter -> toksisk for hjerne, lever og andre organer.
- Glykogenoser
- Enzymdefekter i glykogenolysen
- Fedt - fedtsyreoxidationsdefekt, f.eks. MCADD (mellemkædet acyl-CoA-dehydrogenasemangel)
- “Du kan ikke danne sukker fra fedt”
- MCADD er den hyppigste arvelige stofskiftesygdom, der kan detekteres ved PKU. Barnet har begrænsede energireserver og stor risiko for at udvikle encefalopati pga. hypoglykæmi + ophobning af metabolitter
- Hypoglykæmi og ophobede (toksiske) metabolitter: Akut sløvhed, koma, kramper, hjerte- og leversymptomer, pludseligt dødsfald
- Behandlingen er hyppige måltider (spædbørn må maximalt faste i 3-4 timer, børn >1 år maximalt 12 timer). Ved øget energikrav (f.eks. feber) skal suppleres med ekstra kulhydrat (f.eks. energidrik), evt. indlæggelse til iv glukose.
- Behandlingen skal opstartes uden afventning af glucose, da metabolitterne i sig selv kan være forhøjede og føre til symptomer, inden hypoglykæmien kommer.
- I genetik havde vi også om mitokondrie-sygdomme i holdtime 5, der handlede om metaboliske sygdomme - hører de til i denne kategori med oxidatansdefekt f.eks.?
- Mitokondriesygdomme = multiorgan sygdom
- Aminosyrer - Fenylketonuri (Phenylketonuri - PKU, den første på PKU’en, har givet navn til screeningen)
- Defekt i metabolismen af aminosyren fenylalanin (case 7 fra genetik var om denne) - fenylalanin skal omdannes til tyrosin (phenylalanin-hydroxylase virker ikke) -> fenylalanin ophobes.
- Diagnosticeres med en plasma-aminosyre-bestemmelse på Rigshospitalet
- Giver mental retardering (irreversibel neuronal skade) fra 6-12 måneders alderen grundet ophobning af toxiske metabolitter (phenylalanin er neurotoxisk). Børnene er lyshårede, har blå øjne (skyldes at tyrosin indgår i melanin), og lugter som muggen kælder (sådan lugter phenylalanin måske, underviseren vidste det ikke).
- Behandlingen er reduktion af kostens indhold af fenylalanin. Diæten skal holdes hele livet, og plasma fenylalanin skal måles jævnligt.
- Hvis en med sygdommen bliver gravid er der øget risiko for kongenit hjertesygdomme, lav fødselsvægt, mikrocephali etc. pga. nedsat kost eller dårlig kostkontrol.
- Strict diet skal startes mange måneder før kvinden vil være gravid
- Andre: homocystinuri og tyrosinæmi.
- Ammonium (=urea I think) = urinstofcyklusdefekter (f.eks. citrullinæmi)
- Defekter af urinstofcyklus er medfødte arvelige stofskiftesygdomme, der skyldes mangelfuld omdannelse af kvælstofholdige nedbrydningsprodukter fra proteiner til urinstof (sker hvis man har overskydende protein, kroppen kan ikke lagre alt protein). Nedbrydningen af proteiner danner kvælstof (nitrogen), som bliver omdannet til ammonium. Leverens urinstofcyklus omdanner ammonium til urinstof (urea).
- Så protein nedbrydes -> danner kvælstof -> ammonium –urinstofcyklus–> urea/urinstof
- Tror denne er ret vigtig, fordi PKU ikke altid fanger den (fordi ikke alle urinstofcyklusdefekter indgår i screening) og symptomerne kan debutere før der er svar på PKU
- Giver hyperammoniæmi pga. defekt omsætning af ammonium (fra aminosyrer) til urinstof (karbamid)
- Respiratorisk alkalose (ammonium stimulerer respirationscentret)
- Ammonium er meget neurotoxisk og giver hurtigt encephalopati.
- Behandlingen er seponering af peroralt protein, opstart af parenteral glukose, og overflytning til Rigshospitalet, som varetager behandlingen af hyperammoniæmi bl.a. med hæmolyse.
- Organiske syrer - propionsyreæmi
- Metabolisk acidose med øget anion gap (J: det har noget med Cl i NaCl at gøre, men er sgu ikke skarp i det der anion gap)
- Organelspecifikke sygdomme - mitochondrier, lysosomer, peroxisomer
symptomer og fund
- Mistanken skal komme af
- Arvelig disposition eller evt. tidligere uforklaret dødsfald hos et spædbarn
- Svær påvirket almentilstand i neonatalperioden: Sepsislignende. Opkastninger, sløvhed, hypotoni, metabolisk acidose/alkalose, bevidsthedspåvirkning, kramper, encefalopati og/eller død.
- Svær påvirket almentilstand hos et lidt større barn - akut leversvigt, hypoglykæmi, encefalopati, kramper, metabolisk acidose, ofte i forbindelse med anden sygdom
- Subakut forløb hos børn i alle aldersklasser, hvor der tidligere har været normal vækst og trivsel. F.eks. hepatosplenomegali og tiltagende forgrovede ansigtstræk
- Dysmorfe træk
paraklinik
—
differentialdiagnoser
- PKU’en er rigtig meget de her arvelige stofskiftesygdomme! Fra 2020 er Svær kombineret immundefekt (SCID) også med - se Sygdomme der indgår i screening.
udredning og forloeb
- Primære undersøgelser (J: for at fatte det her ordentligt tænker jeg at man skal gå på 3. semester og have biokemi…):
- F.eks. ved galaktosæmi kan man måle galaktose
- U-stix for ketonstoffer. Hvis dette kobles med metabolisk acidose hos et barn med encephalopati, skal det vække mistanke. Tænk dog også lige diabetes
- Glukose - her tænker man mest kulhydrat eller fedtomsætningen
- Hvis aminosyre-sygdom mistænkes: Plasma-aminosyre-bestemmelse. Foretages også på Rigshospitalet.
- Ammonium-måling
- Laktat. Vil være markant forhøjet ved mitokondriesygdom og glykogenoser
- Syre-base-status: Metabolisk acidose
- Aniongap. Hvis metabolisk acodise med øget aniongap, kan det skyldes ophobning af organiske syrer (laktatacidose, diabetisk ketoacidose, forgiftning).
behandling og kontrol
- Fjerne toksiske metabolitter samt begrænse produktionen af disse. Akutte tiltag for spædbørn der er under mistanke for stofskiftesygdom:
- Akut pausering af aning eller modermælkserstatning
- IV glukose
- Korrektion af evt. metabolisk acidose
- Udredning som ovenfor (blod- og urinprøver)