Sygdomsark

Down’s syndrom

ref:Trisomi 21

sidetal

—

overordnet

definition

  • Hyppigste autosomale trisomi

patogenese og aetiologi

  • 85% overlever 1. leveår. 30% har alvorlig medfødt hjertesygdom (hyppigst komplet atrioventrikulær atrieseptumdefekt).
  • Uge 12 screeningens risikoestimat afhænger af: Nuchal width, alder og blodprøver
  • Halvdelen lever til de er 50år

Side 432 figur (+ se case 2.1 fra holdtime 2 d. 20/4):

  • 94% sker ved meiotisk non-disjunction (“most often maternal non-disjunction during meiosis (meiose 1)”), hvor den ene forældres befrugtnings-celler (gamet) fyldes med begge kromosomer, og den anden får ingen og går til grunde. Kombineres denne dobbelt-kromosom gamet med den anden forældre, har man 3 kromosomer.
  • <5% sker ved translokation. Kommer af en forældre med robertsonsk translokation (se længere nede), hvor kromosom 21 er translokeret til kromosom 14 (hyppigst), og man får dermed en ekstra med, når kromosom 14 gives videre. Forældre der bærer translokationen er helt normale, men har 45 kromosomer (fordi 21 og 14 er smeltet sammen). Risikoen for gentagelse er højest hvis moderen bærer translokationen (10-15% vs <1% hos faderen).
    • Der findes også en 21:21 translokation, som altid giver børn med Down’s (fordi de gameter der mangler 21 dør jo)
  • 1% har mosaicisme hvor nogle celler er trisomi 21, mens andre ikke er. Giver mildere Down’s.
    • Sker i fosteret efter der er sket befrugtning - på et tidspunkt i de milliard mitoser der sker når fosteret vokser, så dannes der en mitotisk non-disjunction (der kommer et ekstra kromosom 21 i en cellegruppe)

symptomer og fund

  • Hypotoni
  • Rundt ansigt, flad næseryg - “Short and stubby”
  • Lavtsiddende ører (typisk syndrom træk)
  • Opadskrå øjenspalter
  • Epicanthus hudfold (ekstra hudfold inderst i øjet)
  • Brushfield iris (= en hvid ring, nærmest en masse små stjerner, rundt i iris)
  • Firefungerfure, indadbøjet lillefinger og sandal gap (stor afstand mellem 1. og 2. tå)
  • Stor tommelfinger
  • Bred hals
  • 30% har medfødt hjertefejl
  • Overblik
    • Udseende - f.eks.
      • Flad næseryg, rundt ansigt
      • Epikantus
      • Små ører
      • Firefingerfure, sandal gap og indadbøjet 5. finger
      • Bred hals / kort nakke
    • Medicinske problemer

paraklinik

—

differentialdiagnoser

—

udredning og forloeb

  • Første trimester scanning (Uge 12) -> Nakkefoldtykkelse + moders alder + blodprøve (dobbelttest) -> Øget risiko = Videre vurdering
    • I denne indgår også alder som kriterium
    • Evt. NIPT (god til trisomier): Sekventering af føtalt og maternelt DNA fra blodprøve (“tæller DNA-mængde”). Da vi ved moderen ikke har Down’s vil en for stor mængde kromosom 21 betyde at det må komme fra barnet. “Hvis der er for meget af **** så må det komme fra fosteret.”
  • Den normale risiko for Trisomi 21 er alt over 1:300, Trisomi 13 og 18 er 1:150
    • Hvis en kvinde på < 35 år har født barn med Down’s syndrom, har de lidt forhøjet risiko ift. baggrundspopulationen for en til. Ellers er den det samme som baggrund (medmindre den skyldes en translokation)
  • Videre udredning er enten invasivt (CVS (chorion villus-biopsi) eller amniocentese), eller NIPT (blodprøve med føtalt DNA)
    • CVS er hos tidligere stadier. Man foretrækker amniocentese, som kan tages efter GA15.
      • Amniocentesis bedre fordi det faktisk er føtale celler, hvor placenta ikke nødvendigvis er samme DNA materiale
      • Placental celler muterer hyppigere, da de gror hurtigere (de er mere ustabile) -> Derfor foretrækker man amniocentese når man kan
      • Amniocentese kan næsten altid lade sig gøre, dog ikke hos børn med lav mængde fostervand
  • Standard chromosomal analyse er bedst til at vurdere om det er en duplikation eller Trisomi (fordi man kan se det med det blotte øje)
    • Tager 2 uger vs ca. 1 uge for et Array
    • NIPT tager 14 dage
  • Array-CGH - altid til kromosomafvigelser
    • 180.000. forskellige probes, bestående af 60 basepar lange detektorer (rigtigt mange af disse detektorer). Man kan vælge afstanden imellem dem (omkring 20.000 basepar), og dermed vælge mindre afstand i områder man er interesseret i og længere afstand i ikke-brugbare områder. Man skal bare ramme omkring 180.000 probes (man kan også have arrays med 1 mio, men den mængde bidrager ikke mere diagnostisk og er alt for meget data). Derefter måler man hvor mange der er af hver af de 60 basepar. Resolution er omkring 30.000 basepar. Man bruger både patient og kontrol-DNA, som kompetitivt binder til proberne. Ved deletioner, vil der være mere control-basepar (propen vil blive control farven), og ved duplikationer i patienten, vil der være mest patient DNA.
      • På denne måde ca: - - - - - - - - - - - - - - - - -
  • Balancerede translokationer kan ikke ses på Array (fordi de har overall normalt antal basepar). Her skal man i stedet bruge FISH.
    • Bærere af balancerede translokationer kan være infertile eller kan få børn med ubalancerede translokationer (fordi partneren jo har et normalt kromosom).
      • Acrocentrisk translokation (robertsonsk translokation)
        • 13, 14, 15, 21, 22 kan laves en acrocentrisk translokation (de linkes i midten). Det er dem de robertsoniske translokationer kan ske ved.
          • The five human acrocentric chromosomes are numbered 13, 14, 15, 21, and 22. They all have a cytogenetically similar short arm that is extremely gene-poor. Their main contribution for the cell is that the acrocentric short arms are carriers of the nucleolus organizing regions (NOR) in subbands p12.
          • Et eksempel er så Down’s syndrom, se s. 432.
        • Omvendt er en reciprok translokation bare at noget materiale byttes om (har intet med downs at gøre, bare overblik). S. 435.
          • De andre kromosomer
          • Hvis IKKE der sker tab af materiale = balanceret translokation!
          • Hvis nu en forælder har en balanceret translokation
            • Forståelse af træet: Man SKAL parre venstre med højre
            • Hvis nu en forældrer er bærer af en balanceret translokation (noget fra kromosom 2 er på 3 og omvendt f.eks.), så kan det give problemer i barnet - det skal have kromosom 2 og 3, men det er jo slet ikke sikkert, at meiosen giver en balanceret translokation videre. Der er mange forskellige kombi, se i figuren til højre nederst.
            • Translokationen kan altså ske i dannelsen af barnet (uheldigt, kan ikke lige helt i hovedet se hvornår det sker), eller mor/far kan være bærer af en balanceret translokation.
      • Kun 3% skyldes et balanceret genom
    • Der findes et register (dansk cytogenetisk centralregister) med alle patienter med kromosom varianter, hvor man kan findes slægtninges DNA (deres karyotype)
    • Risikoen er ca. 15% for at få et barn med ubalanceret, hvis man bærer balanceret (pga. tidlige aborter og infertilitet). Risikoen for at alle børn man danner i livmoderen er langt højere (66%).
  • Der er sådan en eller anden tegning han lavede af kromosom overkrydsning, som lignede et tysk kryds fra krigen. Kan godt være vi lige skal tjekke efter det.
  • Kvinde på 40 år -> 1% risiko for Downs syndrome ved barnet. Stiger eksponentielt - ved 45 år er det ca. 3,5%.

behandling og kontrol

—