Fragilt X syndrom

sidetal

• Fragilt X-syndrom - Lægehåndbogen på sundhed.dk

overordnet

• Nedarves som X-bundet sygdom (recessiv) og er en repeat-sygdom (lidt anderledes fra andre er det en “enten-eller” og ikke blot værre fænotype jo flere repeats)
  • 6-50 repeats af CCG = Normal = ingen sygdom
  • 50-200 repeats = Premutation = Repeatet er ustabilt og kan blive til full mutation
    • Risikoen er høj for at give en full mutation, så mange børn vil blive syge.
    • Det er dog kun kvinder der kan ekspandere en full mutation videre til børn - faderen kan ikke (for some reason, som vi ikke blev forklaret og nok er ligemeget).
      • “Fragile X ONLY expands from women” (“maternel ekspansion”)
        • Dette er modsat næsten alle andre repeat disorders, som bliver værre fra faderen (“paternel ekspansion”)
    • De har dog også øget risiko for præmatur ovarian failure og fragile-X tremor ataxia syndrome
  • Over 200 repeats = sygdom sker = “Full mutation”
• X-bundne sygdomme, når man skal vurdere et stamtræ, rammer hårdere drenge end piger (pga. X-inactivation, som er tilfældig mellem celler, men ca. 50/50 men ikke altid. Man kan have skewed-X-inactivation.)
• "Fragilt X syndrom er karakteriseret ved moderat udviklingshæmning hos drenge/mænd og let udviklingshæmning hos piger/kvinder. Arvegangen er X-bunden dominant med nedsat penetrans (dvs. at ikke alle med genfejl har symptomer). Kvinder med fuld mutation har har ofte mildere symptomer end mænd pga. inaktiveringen af deres ene X-kromosom.” - Fragilt X-syndrom - Lægehåndbogen på sundhed.dk

definition

—

patogenese og aetiologi

• Anden hyppigste årsag til mental retardering i drenge (5% af alle MR). Specielt retarderet i sproget.
• Defekt i FMR1 (fragile X mental retardation 1) -genet på den nederste del af X-kromosomets lange arm (Xq27.3)
  • FMR1 hos raske personer indeholder 5-44 gentagne CCG basesekvenser, såkaldte "repeats"
  • 45-54 repeats giver som regel ikke anledning til ekspansion af FMR1
  • 55-200 repeats er ustabile og betegnes som præmutation, der kan ekspandere under dannelsen af kønsceller (i meiosen)
  • Fuld mutation, som giver FXS, omfatter mere end 200 repeats (=definitionen på fragilt X syndrom)
    • Repeatsygdomme -> der bliver flere og flere repeats ned gennem stamtræet.
      • “Anticipation”
      • Expansion = At man får flere repeats (altså at et individ/del af familien får flere repeats)
    • Ekstra fact om FXS: At gå fra præmutation til fuld mutation vil kun ske fra mor til barn (skal nødvendigvis ikke ske hvis moderen har præmutation, barnet kan godt blot få en præmutation igen)
      • En far med præ-mutation kan ikke få et barn med fuld mutation.
        • Og en far med præmutation, der får en dreng, vil jo så ikke have præmutation eller noget som helst, da drengen jo får Y’et fra faderen, og X fra moderen (som jo nok helt tilfældigt ikke lige har mutationen)
  • Fuld mutation resulterer i hypermethylation af det ekspanderende område, hvilket hindrer proteinbinding og medfører inaktivering af FMR1 og nedsat produktion af FMR1-proteinet, som bl.a. har betydning for den kognitive udvikling
• Sjældent sjældent, men man kan også få loss-of-function i genet ved deletion, frame-shift (altså at et indsat basepar flytter hele strengen, så den ikke kan læses) eller mutation til stopcodon (nonsense mutation)

symptomer og fund

• Mænd/drenge mest ramt
  • Mental retardering, specielt sprog
  • Store ører, stort hovede, langt ansigt
  • “autisme” og hyperaktiviteten
  • Makro-orchidism
• Kvinder også lidt, men de har forskellige X aktiveret i de forskellige celler i vævene. Får variabelt udtryk af ovenstående.
  • Alle kvinder har kun 1 aktivt X i alle celler, det andet er inaktivt. Men ikke alle celler har det samme X inaktiveret - nogle celler vil have det ene aktivt og omvendt. I starten i fostret er det ikke bestemt hvilket X vi altid vælger, det kommer først senere = vil være lidt forskellige i forskellige væv.
• Bærere af præmutation er raske for FXS, men har risiko for andet:
  • Øget risiko for præmatur ovarian failure
  • Et ataksi-syndrom, som kaldes “Fragile x-associated tremor ataxia syndrome”
  • Mænd kan give præmutation videre (til piger, ikke drenge, da de får Y’et)
  • Kvinder kan give enten præmutation eller fuld mutation videre
    • Spørgsmål: Men de kan vel godt give et raskt X videre, det er vel kun det ene X der er sygt?
      • Ja, 50% chance

paraklinik

—

differentialdiagnoser

—

udredning og forloeb

• En særlig analyse der kan måle antallet af repeats
  • En bestemt pCR-analyse, som kan måle antallet af repeats - hedder vist en “triple-prime pcr-analyse”
  • Den analyse er specifik designet til den slags repeats pga man skal have bestemte primere, der kan fange dem.

behandling og kontrol

—