Sygdomsark

Generelt

Ekstra info

F19 - fine slides, er ikke lagt op endnu.

sidetal

  • GeneReviews - god side: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/, den kan slå ting op.
  • OMIM - kan læse om forskellige gener
  • Sundhed.dk

overordnet

  • Tænk arveligt hvis
    • Der er flere familiemedlemmer med samme/lignende specielle fænotype (fra holdtime 4)
  • Eksamen:
    • Ikke supernødvendigt at kunne alle sygdommene, nogle gange til OSCE er der sygdomme som ikke engang har haft om. Men vi kommer ind på arvegangene automatisk, det er ligemeget sygdommen, den kan lige så godt hedde “sygdom 1” som har f.eks. “repeat-nedarvning” hvad gør vi så.

patogenese og aetiologi

  • Length mutations
    • Deletions, duplications, insertions, trinucleotide repeats
  • Point mutation
    • Kræves sekventering
  • - lidt nomenklatur fra holdtime 3
    • MSH2 c. 1552C>T; p.Q518X
      • -> c: cDNA position 1552, C er skiftet med T; p = protein. Q på position 518 er udskiftet med ingenting (stopcodon)
  • Generelle genetik-ting:
    • Alle kvinder har kun 1 aktivt X i alle celler, det andet er inaktivt. Men ikke alle celler har det samme X inaktiveret - nogle celler vil have det ene aktivt og omvendt. I starten i fostret er det ikke bestemt hvilket X vi altid vælger, det kommer først senere = vil være lidt forskellige i forskellige væv.
    • Hos mænd er både X og Y aktiveret.
    • Autosomal dominant giver ikke altid sygdom, hvis nu der er meget variabel penetrans.
  • Repeatsygdomme (f.eks. fragilt x syndrom)
    • Dynamiske mutationer
    • Ustabile i meioses og mitose (= en person kan have forskellige repeats rundt om i vævet)
    • Loss of function eller gain of function
    • Bliver værre og værre ned ad stamtræet = “anticipation”
  • Risiko:
    • Generelt i befolkningen - 1-3% risiko for at få en malformation
    • Hos fætter/kusiner - 4-5% risiko (pga. risiko for at bære det samme autosomalt recessive gen
  • Copy number variant (billedet): Is when sections (>1000 basepar) of the genome are repeated and the number of repeats in the genome varies between individuals

symptomer og fund

  • Statistisk set bærer 1/200 en translokation
  • Statistisk set bærer 1/250 en patogen BRCA-variant
  • En højere risiko end 1:1000, vil man tilbyde prænatal diagnostik
  • En moder med balanceret translokation har 15% risiko for levendefødt barn med ubalanceret translokation.
    • Jeg tror ikke det var HVIS barnet nu fødes, så er der 15% risiko for det har det. Tror de andre procent udgør f.eks. aborter, dem er der mange af.
  • Penetrans - “om man får fænotypen, hvis man har den genetiske fejl”
  • Ekspressivitet - “hvor svær fænotypen er, kan variere fra mild til svær f.eks.”

paraklinik

—

differentialdiagnoser

—

udredning og forloeb

  • Første trimester risikovurdering - hvad bruges til at estimere? (trisomy 21, 18 og 13) FÅ FAT I SLIDES FRA UNDERVISER (ellesf@rm.dk) holdtime 2 d. 20/4
    • Nakkefoldsscanning, moderens alder og blodprøve (PAPP-A og beta-hCG)
      • + “andre faktorer” (underviseren nævnte det ikke)
      • Resultat: Risiko større end 1:300 for T21 (eller 1:150 for T13/18) -> invasiv test tilbydes = moderkagebiopsi (kan tilbydes fra GA 10+0) som regel, nogle gange fostervandsprøve.
        • Hvis kvinden ikke ønsker moderkagebiopsi -> NIPT (non-invasiv-prænatal-test = blodprøve).
          • NIPT er ikke helt lige så godt som moderkagebiopsi, anses som en “screeningtest” og ikke en endelig diagnostisk test (som moderkagebiopsien er)
          • NIPT er god til T21, T18, T13 og Monosomy X - bedst til T21
        • Fostervandsprøve - kan tilbydes fra GA15+2 (15+5 ifølge bogen og 16+0 ifølge Retningslinjer for fosterdiagnostik - prænatal information, risikovurdering, rådgivning og diagnostik)
          • Hvad måler man på? Overfladeceller (fra hud, fra luftveje, fra urogenitalia etc) fra fosteret
            • Man laver en array-CGH - undersøger om der er for meget eller for lidt af bestemte gener. Bliver også blandet med moderens DNA, men det tælles blot sammen.
  • Man tester ikke børn, medmindre det har en klinisk betydning for barnet selv. Ift. at give syndromet videre til børn, så kan de blive testet som voksne.
  • Standard kromosomanalyse bruges specifikt hos kvinder med mange miscarriage
    • Kan identificere balancerede translokationer, som ikke kan ses på Array - lige her er karyotype ikke erstattet af cgh-array endnu.
  • Array-CGH er den mest brugte til at se ubalancerede genomer - https://www.researchgate.net/profile/Sebastiano-Cavallaro-2/publication/305078193/figure/fig2/AS:391208695287857@1470282829808/Array-CGH-procedure-is-characterized-by-the-isolation-of-DNA-from-a-patient-test-and-from_W640.jpg
    • Hvor småt kan vi se? Ca. ned til 60.000 baser (60 kb)
      • Kan se
        • “Loss or duplication of chromosomal segments (>60 kb)”
      • Kan ikke se
        • Balanceret translokation
          • Altså hvor et kromosom-segment er rykket hen på et andet kromosom - det har jo intet med mængden at gøre, som er det array-CGH kan se
        • Monogenic diseases (f.eks. fejlen i CFTR-genet i cystisk fibrose eller DMD ved duchenne)
        • Triploidy - har tre kopier af hvert kromosom
          • Fordi vi altid tager samme mængde (ved at “veje det”) DNA fra reference-person som fra test-person
  • PCR, FISH, DNA sekventering
    • “FISH er bare karyotype med fluorescens”
  • Fremtidigt: Optical mapping
  • Array er dyrt, og man kan derfor lave MLPA som er en form for PCR, hvis man ved hvad man leder efter.
    • Array-CGH kan ikke finde fejl i et balanceret genom
      • F.eks. case 1 fra klinisk genetik undervisning (fangede det ikke helt, men det var et eksempel)
        • Her kan man finde moderens balancerede translokation via FISH
  • Beregning af IQ: Observeret milepæl alder/Faktiske alder x 100

Helt kort (biblioteksanalogi):

  • 3.000.000 basepar (tekst)
  • 20.000 gener (bøger)
  • 46 kromosomer (reoler)

behandling og kontrol

—